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刻意制造对立话题！苏贞昌为阻“小三通”竟抛出所谓“抢药说”******

　　【环球时报特约记者 陈立非】台湾加工类食品、水产品因注册问题被大陆暂停输入，其中包括金门高粱酒，加上“小三通”迟迟不开，准金门县长陈福海、准“连江县长”王忠铭率团登陆沟通。就在岛内各界对明年春节前复航“小三通”充满期待之际，台行政部门负责人苏贞昌竟然抛出所谓的“抢药说”，刻意升高两岸对立气氛。

　　新当选县长登陆沟通

　　疫情暴发后，台湾方面于2020年2月10日关闭“小三通”，至今已经快3年。据联合新闻网13日报道，为解决台湾商品被禁问题、推动重启“小三通”客运，金门县“立委”陈玉珍以及陈福海、王忠铭等人12日抵达厦门后，当晚火速与福建当地官员展开两场座谈。

　　13日上午，陈玉珍在与媒体见面时称，经过与大陆有关方面领导充分具体的沟通，回去以后，会就金门高粱酒的文件不完整部分进行检讨，“我想应该会获得满意的结果”。参与会议的大陆全国台企联副会长吴家莹称，在12日晚的会议上，大家谈到了“小三通”客运应尽快复航以及部分金门同胞因疫情太久没到大陆，台胞证已经过期了等民生问题，大陆表态愿全力协助和弹性处理，“这是疫情后首次有台湾民意代表来，和大陆方面坐下来谈，相信会很有帮助”。“连江县长”刘增应13日也表示，“小三通”停摆将近3年的时间，希望可以尽快复航，“这也是乡亲们的期待，支持访问团到大陆洽谈小三通，乐观其成”。台湾《中国时报》13日称，目前大陆台商、台眷与台生仅希望明年1月先启动“小三通”的“探亲专船”。

　　12日这一天，台防疫指挥官王必胜率队飞抵金门。他称，此行主要是了解第一线防疫量能，模拟可能发生的实际状况，包括港埠进出动线与流程，以及防疫相关医疗量能在开放前是否准备顺利等。不过对于“小三通”复航时间点，他仅表示，复航权限不在“卫生福利部”，此行就是给有关单位提供意见参考。

　　当局官员持续泼冷水

　　“小三通”2020年2月停航迄今，随着岛内边境解封，台商和金马地区民众希望恢复“小三通”的声音越来越强烈。今年9月澎湖举办“三岛论坛”，金马澎3县县长在会中达成“小三通复航”的共识。金门县长当选人陈福海12月9日刚接下县长当选证书，下午就飞台北拜会陆委会主委邱太三争取复航。

　　就在各界都对“小三通”复航充满期待之际，苏贞昌又浇了一盆冷水。他12日在出席活动时称，任何人都不能因个人立场妨碍全台一致的防疫作业，希望大家都能以民众健康为重、社会安定为念，如果轻率地不管疫情，随便大开边境，过去大陆人到香港去抢药的情况，大家都看见了，“对岸现在受疫情影响，若台湾因为开放边境而造成防疫破口，妨碍台湾近3年的防疫成功，对民众的健康不能交代，因此没有道理现在要开放小三通”。“卫福部部长”薛瑞元13日又附和称，不一定是回来(重启“小三通”)才会增加药物需求，“现在也可能开始搜刮药物寄过去，我们都密切注意当中”。

　　而此前在7月底，台“交通部长”王国材曾表示，“边境开放，小三通就会开”。铭传大学副教授杨颖超13日撰文直言，从苏贞昌的表态看，“小三通要通，恐怕还要再等等”。他分析称，从台湾部分产品被禁、民进党当局官员一直强调“突袭”，合理推测，是官员以为释放准备开放“小三通”信息可以酝酿友善氛围，没料到大陆却禁台产品，再加上亲蓝金马地方政治人物积极前往对岸讨论复航事宜，蔡当局面子挂不住，才出现风向逆转的情况。

　　全是意识形态作祟

　　台媒分析称，蔡英文当局事实上尚未开放大陆民众赴台观光，仅允许商务、探亲与奔丧申请入境，大陆也尚未开放大陆民众出境旅游，仅能申请留学、商务或工作。也就是说，两岸旅游仍受管制，苏贞昌竟说“小三通若开，恐让对岸民众来台抢药”，是在刻意带风向。

　　国民党主席朱立伦呛声道，当局不能解决问题，民意代表采取自救行为，希望沟通解决“小三通”以及金门高粱酒、台湾啤酒出口的问题，当局应该觉得惭愧。“立委”郑丽文痛批，“九合一”选举就是对蔡苏当政的不信任投票，他们却不知检讨，更是吃相难看，现在执迷不悟、持续打“抗中保台牌”。国民党“立委”郑正钤13日称，苏贞昌担心大陆人到台湾会抢药，而不想开放“小三通”，挡到的不是大陆人来台，而是真正想要回台湾的台湾人；现在接近农历春节，以航空来看，运量不够，“小三通”开放对于想要回台湾的台湾人是非常大的帮助。民众党“立法院”党团总召集人邱臣远13日怒斥苏贞昌，过多意识形态操作，无助于恢复两岸交流。

　　《中国时报》13日评论称，民进党当局已对边境解封，许多台商、金马地区人民热盼“小三通”重启，蔡当局却以各种理由搪塞，所谓“小三通开放会引来大陆人来台抢药”全是意识形态作祟，完全无视选举教训与社会民意的持续反扑。文章称，4年来施政再遭选民不信任投票的苏贞昌，请辞不下台，说要拼经济却把农渔相关产业推入火坑。除了撒币、养网军，什么事都干不好，就赶快下台走人，别还想着2024年台湾地区领导人选举了。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）