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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

从估值600亿到市值236亿 卫龙经历了什么******

　　学校门口五毛一包的辣条，曾是不少学生的心头爱，也是家长们的眼中钉。毕竟在很长一段时间，辣条都是“垃圾食品”的代名词。

　　成立于2001年的卫龙(09985.HK)，很好地把握住了这一痛点背后的机会——通过塑造干净卫生、高端的品牌形象，逐步抢占国内辣条市场。

　　随着辣条生意越做越大，卫龙也受到了资本的追捧。红星资本局注意到，2021年5月，刚完成了Pre-IPO轮融资的卫龙估值一度高达约600亿元，在一级市场可谓风光无限。

　　但“高峰”后的“下坡”也很快到来。2022年12月15日，卫龙登陆港交所，上市当天股价便破发，企业估值也大幅度缩水。截至1月31日收盘，卫龙报收11.62港元/股，最新市值273.20亿港元(约合人民币235.53亿元)。

　　估值破灭背后，围绕“辣条第一股”的争议也随之而来，比如主营业务增速放缓、单一产品抗风险能力弱、行业门槛低等等。

　　资本重估

　　卫龙上市之路坎坷

　　卫龙先后三次递交上市申请，但上市首日即遭破发。期间，卫龙还向机构投资人进行了巨额股份补偿。

　　回看卫龙的上市之路，可谓十分坎坷。

　　2021年5月初，卫龙完成Pre-IPO轮融资，并首次引入外部资本；CPE、高瓴、腾讯、Yunfeng Capital、红杉资本等均在其中。

　　2021年5月12日，卫龙首次向港交所递交招股书。不过，卫龙等了6个月直到招股书即将失效，也没有等到港交所聆讯。

　　就在上市材料失效的前一天，卫龙二次递交申请，并于2021年11月14日通过上市聆讯。但由于市场环境不佳，卫龙又选择延后上市。

　　2022年4月，高瓴、红杉、腾讯、CPE源峰等机构投资人，要求卫龙进行巨额的股份补偿。卫龙以0.00001美元每股的价格向投资者出售了1.576亿股普通股，近乎无偿地将股份转给了前期投资者。此举还大幅拉低了公司利润，导致卫龙2022年上半年亏损2个多亿。

　　此次补偿后，卫龙的估值降为50.84亿美元，粗略计算为350亿人民币，相比于此前约600亿元的估值已经接近腰斩。而这还仅是卫龙资本“梦碎”的开始。

　　2022年6月27日，卫龙第三次向港交所递表，并于次日再次通过港交所聆讯。

　　2022年12月5日，卫龙公告称发售价为每股10.4港元至11.4港元之间。随后在2022年12月14日，卫龙公布发售价厘定为每股10.56港元。也就是说，卫龙几乎是以下限价发行，这意味着机构并未对卫龙给出太高的溢价。

　　2022年12月15日，卫龙正式登陆港交所，但首日即遭破发，开盘跌超3%，收跌5.11%，首日市值为236亿港元。

　　而后股价再连跌两日，12月19日收盘，卫龙跌至每股8.85港元，总市值为208.08亿港元(约合人民币186亿元)。

　　卫龙估值破灭背后，一方面是前期资本确实“过热”，经过曲折的上市之路以及新消费市场热度降温后，市场开始趋于理性；另一方面，从卫龙第三次递交招股书所更新的财务数据来看，其业绩也不足以让市场满意。

　　最新招股书显示，2019-2021年，卫龙的营收同比增速分别为23%、21.71%、16.5%；而在2022年上半年，卫龙营收直接同比下滑了1.8%；与此同时，净利润增速从2020年的24.41%也缩水到2021年0.97%。这都显现出卫龙的赚钱能力有所减弱。

　　高端悖论

　　“连卫龙也吃不起了”

　　辣条是一个门槛很低的行业，这让卫龙的高端化、提价空间受到一定限制。

　　一直以来，卫龙都在积极营造自己的“高端”形象。

　　某种程度上，这确实是卫龙在市场上脱颖而出的重要推动力，但“用力过猛”也可能反噬企业在用户心中的塑造品牌形象。

　　公开资料显示，卫龙分别于2022年4月与2022年5月对企业产品进行提价，其中2022年4月定量产品终端售价提价1元，2022年5月散装产品终端售价提高30%，提价后渠道利润率总体上升。截至2022年7月，流通和KA渠道(重点客户渠道)已完成价格传导。

　　据光大证券研究院数据，以一包106g精装版大辣条为例，提价前售价为4元/包，提价后价格为5元/包；各渠道环节中，出厂价与终端零售价均明显上涨。

　　与此同时，关于卫龙涨价等话题也登上微博热搜，引发网友广泛讨论。不少网友表示：“连卫龙也吃不起了。”

　　消费者层面的“不满”情绪，在卫龙2022年上半年的财报中也有所体现。

　　首先从销量来看，招股书显示，2022年上半年，辣条所在的调味面制品业务的销量，比上年同期少卖13081.2吨，销量下滑幅度达到13.82%。

　　这也是过去五年中，卫龙以大面筋、小面筋为代表的调味面制品业务首次出现销量下滑；与此同时，蔬菜制品和豆制品及其他产品销量也分别下降了3.94%、19.71%。

　　其次从收入来看，招股书显示，2022年上半年，卫龙营收同比下降1.8%；其中，调味面制品实现营收13.4亿元，同比下降4.3%。

　　这在一定程度上反映出，消费者在辣条的选择上，并不是非卫龙不可。

　　据斯特沙利文数据，按2021年零售额计，卫龙作为中国最大的辣味休闲食品企业，其市场份额也就占了6.2%。也就是说即便是行业第一的卫龙，市场话语权也并非那么高。

　　同时，辣条是一个门槛很低的行业，低门槛让行业愈加内卷，这让辣条行业的高端化、提价空间受到一定限制。

　　相比之下，在“高端”之路上，如三只松鼠、良品铺子等零食企业，“高端”依靠的是原本的品牌形象和丰富的产品矩阵。这些企业切入高端辣条市场的优势也优于卫龙。

　　而卫龙绑定在辣条单一产品以及直接提价的方式，这种“高端”最终可能会让消费者越走越远。

　　渠道之困

　　经销商或成双刃剑

　　卫龙称：“我们依赖第三方经销商将我们的产品投入市场，而我们未必能够控制我们的经销商及彼等的次级经销商及零售商。”

　　营收增速下滑，卫龙迫切需要找到新的业绩增长点，这也是重拾市场信心的关键。

　　目前来看，拓展收入的路径有两个，一是产品多元化，二是渠道线上化。这是卫龙的新机会，同样面临的挑战也不小。

　　首先是产品多元化。其实从2014年起，卫龙就开始了休闲化转型之路，先后推出魔芋、干脆面、自热火锅“背锅侠”、酸辣粉、“自来熟”辣条火锅等产品，2020年还推出溏心卤蛋系列等等。

　　经过长期的发展，以魔芋爽为代表的蔬菜制品占营收的比重已经显著提升。

　　招股书显示，2022年上半年蔬菜制品营收占总收入已经达到36.2%。但与此同时，不管是魔芋爽还是其他产品，这些休闲零食早已是一片竞争红海市场。

　　从卫龙的研发投入来看，招股书数据显示，2019-2022年上半年，卫龙的研发投入分别为57.3万元、337.6万元、549.7万元和693.4万元，占总收入比例仅为0.3%左右。这样的投入，或许很难证明卫龙在研发上的“诚意”。

　　其次是渠道线上化。卫龙在线下渠道建设上表现十分亮眼，招股书显示，截至2022年6月30日，卫龙与超过1830家线下经销商合作，销售网络覆盖了中国73.5万个零售终端。

　　与线下的强势相比，卫龙的线上渠道布局显得有些滞后。招股书显示，2019-2021年，卫龙营收中分别有92.6%、90.7%和88.5%来自线下经销商，线上渠道占比仅有10%左右，低于良品铺子的53.1%和辣条同行麻辣王子的20%。

　　卫龙招股书透露，企业消费者有95%是35岁及以下人群，55%的消费者年龄在25岁及以下，而这部分群体正是热爱网购的消费主力群体。这样看来，卫龙若是重点发力线上，依然还有较大的发展空间。但现实是由于长期依赖线下渠道，也会给线上转型带来较多阻碍，比如推动线上的营销折扣，就会影响经销商的利益。

　　卫龙在招股书中也坦言：“我们依赖第三方经销商将我们的产品投入市场，而我们未必能够控制我们的经销商及彼等的次级经销商及零售商。”“经销商选择或者增加销售竞争对手产品、未能与现有经销商续订经销协议及维持关系、经销商减少、延误或者取消订单等情况均会造成卫龙收入波动和减少。”

　　曾经靠着线下经销商打开市场局面，如今却成为了卫龙发展的双刃剑。如何拓展渠道，颇为考验卫龙管理层。

　　小结

　　当下，卫龙确实面临着主营业务增速放缓、单一产品抗风险能力弱、行业门槛低等诸多问题。

　　如何打开新局面？如今成功上市的卫龙，需要尽快给出一份新“答卷”。

　　成都商报－红星新闻记者 刘谧

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）