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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

忠诚奉献，守护万家灯火******

　　1月10日，是中国人民警察节。

　　打击犯罪、抢险救灾、抗击疫情、重大安保……人民警察总是在人民群众最需要的时刻挺身而出。

　　这支英勇的队伍，以忠诚担当为党的二十大胜利召开创造安全稳定的政治社会环境，以辛劳奉献谱写了“两个奥运”的平安乐章，以冲锋在前全力开展夏季治安打击整治“百日行动”……回望2022年，是一个个勇于担当、英勇无畏的“公安蓝”身影，扛起了守护平安的重任，让群众感到安全保障就在身边。

　　岁月写满忠诚，见证不凡历程。全国公安机关认真贯彻落实习近平总书记关于新时代公安工作重要论述、重要训词精神，深入推进“公安心向党、护航新征程”主题宣传活动，通过宣传先进典型事迹，培育和引导广大民警树立强烈的事业心和责任感、使命感，不断增强人民警察的职业认同感、荣誉感和归属感，进一步凝聚起护航新征程的磅礴力量。

　　以实干诠释忠诚，以奉献彰显担当。广大公安民警牢牢把握“对党忠诚、服务人民、执法公正、纪律严明”总要求，守初心、担使命，挥汗水、洒热血，为山河锦绣、国泰民安筑起铜墙铁壁。

　　 英勇无畏，热血铸忠诚

　　 “穿上警服，就扛起了使命”

　　澜沧江穿城而出，原始森林藤蔓相交……在毗邻境外毒源地“金三角”的西双版纳，移民管理警察与毒贩的战斗从未停歇。

　　抓捕毒贩时激烈枪战、追击堵卡中极速“飙车”、乔装打扮后深入虎穴……这是云南出入境边防检查总站西双版纳边境管理支队执法调查队副队长蔡晓东的真实工作场景。这次，他把生的希望留给了战友，把危险留给了自己。

　　2021年12月4日，经过前期摸排侦查，专案组决定对一起携带大量毒品入境案展开收网行动。随着3名嫌疑人进入设伏圈，专案组果断出击抓捕。

　　“行动！”蔡晓东率先冲出，并大声喊道：“警察，别动。”追捕中，一名疯狂逃窜的嫌疑人突然转身，枪声响起！“有枪！”蔡晓东大喊，随即护住紧随其后的战友，他腿部中枪后仍然英勇还击、继续追捕。枪声响彻山谷，蔡晓东多处中弹，他强忍疼痛拼命向前，但终因伤势过重，倒在地上，38岁的生命就此定格。

　　这一年的冬天，无数人记住了蔡晓东。作为长期战斗在边境缉毒一线的移民管理警察，这一次，他的照片没再打上马赛克。

　　缉毒之战，生死之战。在四川省凉山彝族自治州公安局禁毒缉毒支队（禁毒局）支队长（局长）周脉军的从警经历里，有不少命悬一线的故事。

　　一次，周脉军带队截停一辆有运毒嫌疑的货车后，司机突然摇起车窗挂上挡位，反常的举动让周脉军心里一惊，嫌疑人想要冲关逃跑！他二话不说扒上车强行开门，这时嫌疑人猛踩油门撞开了拦截的警车疯狂逃窜，周脉军挂在车门上被拖行数百米，直到车辆转弯时车速稍减，才寻机翻滚到路边草丛里，他顾不得身上的疼痛，迅即朝着车轮连开数枪逼停车辆，嫌疑人最终被抓获。

　　“穿上警服，就扛起了使命！”为了这份沉甸甸的责任，10年禁毒生涯的3000多个日夜里，周脉军时刻将出征的行囊放在身旁。在崎岖山路上生死追击、在深山密林中地毯式搜索巡查……周脉军清楚地记得每一次险象环生的抓捕，每一次与家人依依不舍的诀别，“只要能保一方平安，对得起身上的警服，那就值！”

　　 人民至上，奉献护安宁

　　 “不畏千难万险，要把安全留给群众”

　　“不怕牺牲，迎险而上”，这是云南省昆明市公安局治安管理支队防爆安检大队大队长贺丽远写在笔记本扉页上的话。把安全留给群众，把危险留给自己，确保每一次任务万无一失，这是排爆警察的忠诚担当，也是贺丽远24年的坚守。

　　“我是警察，负责防爆安检工作，和火车站、机场安检的工作一样。”2020年以前，被问及工作，贺丽远总是含糊其词，工作任务瞒了家里20多年。

　　20多年里，等待贺丽远的，永远是未知的挑战和危险。

　　一次，在昆明某超市发现爆炸物，当时正值商场人员最密集的时候，一旦发生爆炸，后果不堪设想。“豁出去了。”经过批准，贺丽远进行人工拆弹，也开始了和“死神”的博弈。他用工具刀将胶带和外包装一层层剥开，当看到里面的闹钟时，他的心提了起来——闹钟上的定时指针已被破坏，炸弹随时可能爆炸……30分钟后，炸弹成功拆除。脱下排爆服，贺丽远又是一身的汗水。此时，指挥中心传来消息，犯罪嫌疑人已被抓获，并供述了炸弹设定的爆炸时间——只剩不到10分钟。

　　“不畏千难万险，要把安全留给群众！”24年来，贺丽远心里始终装着群众，做到了700次涉爆任务，700次成功处置，零差错、零失误、零伤亡。

　　来自人民、植根人民、服务人民是人民警察的本色所在。走进福建省厦门市公安局思明分局莲前派出所，就能看到一座洁白的莲花雕塑。这是辖区群众根据派出所名字中的“莲”字设计的，莲前派出所几代民警将雕塑矗立在院子里最显眼的位置，成为警民心连心的标志。

　　前埔南社区是厦门市最早一批拆迁安置房、统建房聚居地，居民成分复杂。社区民警张剑牵头成立“社区关爱中心”，常态化开展亲情式、守望式、陪伴式关爱行动。民警扎根群众，把“第二张办公桌”搬到群众家门口，将警务网格与社区网格深度融合，成为群众身边最暖心的“近邻警察”。近5年来，莲前派出所共收到锦旗187面。

　　 信仰弥坚，坚守作表率

　　 “为了群众的利益，再苦再累都值得”

　　“人民警察是为群众做事、保护一方平安的崇高职业，我想加入这支光荣的队伍。”河北省沧州市公安局运河分局网安大队三级警长刘亚斌2006年1月参加公安工作，他始终不忘从警初心，忠实践行入党誓言，长期在基层一线忠诚履职、拼搏奉献，2022年5月7日因连续加班突发疾病不幸殉职。

　　“为了群众的利益，再苦再累都值得。”刘亚斌是这样说的，也是这样做的。面对日益突出的电信网络诈骗新型违法犯罪，刘亚斌注重在“防”上求创新、求突破，认真总结电信诈骗类型及防范措施，通过多种形式，为群众讲解预防电信诈骗知识。

　　在办案中，运河分局刑警大队发现，分局辖区共受理租赁公司报案50余起，被骗车辆90余辆，众多车辆被嫌疑人租赁后以低价转卖或抵押。在破获的一些案件中，嫌疑人作案时使用的车辆几乎全部来自租赁公司。刘亚斌牵头研发专门的信息系统，将辖区内的汽车租赁公司全部纳入管理范围，经过大量调查，最终连续破获了多起典型案件。

　　西藏自治区那曲市安多县公安局交通警察大队管辖着国道109线（青藏公路）海拔最高的181公里路段，平均海拔4800米，年均气温零下1摄氏度，最低气温可达零下40多摄氏度，年均7级以上大风天数达200余天，年均含氧量不足海平面的50%。“一路走四季，十里不同天”“风吹石头跑、氧气吃不饱、夏季穿棉袄”是安多交警工作环境的真实写照。

　　面对高寒缺氧极端恶劣的工作环境，安多县交警大队全体民辅警坚守岗位，克服困难，用心用力用情做好指挥交通、维修故障车、救助群众、铲冰除雪等每一项工作。2017年以来，交警大队在109国道累计成功救助了2000余名困难群众，收到群众寄来的锦旗、感谢信800余封（件）。

　　扎根一线、恪尽职守，不怕牺牲、顽强拼搏，人民警察这支英勇的队伍涌现出一大批顽强拼搏、忘我奉献的英雄模范，有太多名字值得我们铭记。

　　训词牢记于心，擎旗接续奋斗。在新的历史起点上，广大公安民警以先进典型为榜样，把学习宣传贯彻党的二十大精神转化为忠诚履行新时代公安机关使命任务的强大动力，忠实履行好党和人民赋予的新时代使命任务，为保护人民群众生命财产安全、守护万家灯火而不懈奋斗。（本报记者 魏哲哲）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）